抗癌药凯美纳历险记
王根旺 王根旺

抗癌药凯美纳历险记

丁列明做了一个赌徒式的决定,放弃美国的医生职业,带着全部家底数百万元人民币,登上了回中国的飞机。

这个决定最终带来一个传奇的抗癌药:凯美纳(Conmana)。2012年8月,凯美纳在中国上市不过一年,销售额已超过2亿元。

2003年1月,丁列明回国几个月后,浙江贝达药业有限公司(下称贝达)注册成立。“这几个博士海外回来的,做一类新药研发。”在租来的实验室里,丁列明及其团队不时被这么介绍。丁列明认为“这听起来是表扬,实际上是在笑话我们不知天高地厚”。但他对自己的项目有信心:由阿斯利康研发的里程碑药物易瑞沙(吉非替尼)刚刚通过了FDA认证,在美国及日本两地上市,成为全球第一个获准用于肺癌治疗的小分子靶向药(直接作用于癌细胞,对正常细胞损伤非常小),丁列明想做的就是第二个“易瑞沙”。

2004年11月,第二个“易瑞沙”面世,但不属于贝达,而是罗氏药业研发的特罗凯(厄洛替尼)。此时,贝达正在实验室里经历一次次细胞污染、一只只裸鼠死掉。“每一步都有可能失败,”丁列明说,“的确是背水一战。”

2005年10月,动物实验完成,贝达提出临床试验申请,次年6月获批。

2008年,贝达开始三期双盲试验。通常,在药物临床试验中,需要两组病人,一组服用药物,一组服用安慰剂,以对比结果。但在贝达的试验中,安慰剂被要求换成易瑞沙。这让丁列明措手不及。

其实他早该预料到。新药研发不仅与科学相关,还与国家政策法规相关。从研究方案的制定到受试者的选择,中国都在探索之中。“在这个灰色地带,药企需要不断与药审中心沟通交流。”丁说。

丁列明心里没底。他担心与易瑞沙的比对结果,更担心没机会看到这个结果。临床所需易瑞沙总共价值近4000万元,而此时,丁列明不仅花完了从各方筹集到的3000万元资金,还欠着银行3000万元,他去哪找钱呢?

贝达再次逢凶化吉。一年半后,双盲试验准备揭盲。8年时间、近2000万美元的投入,成败在此一举。生存时间、毒副作用等一组组数据被陆续揭开,丁列明的心彻底放下来。

2011年8月12日,凯美纳新药上市。在当天的新闻发布会上,它被卫生部长陈竺赞誉为“民生领域里堪比两弹一星的重大突破”。“我们高规格地在人民大会堂发布,”丁列明说,“有国家领导人参加和支持。这个活动不是企业行为,而是政府行为。”

“十一五”期间,中国政府投入66亿元用于重大新药创制,成果寥寥,凯美纳的上市极为难得。尽管在业界眼中,有易瑞沙、特罗凯在先,凯美纳并不算严格意义上的创新药物,它只是一个“me too”,因为疗效与易瑞沙、特罗凯相仿,给药方式又变得复杂,从一天一次变为一天三次,它甚至很难在美国上市,但是,它使中国病人可以花更少的钱吃上与进口药疗效相似的药物。

凯美纳的服用成本为每片130元,每日3片,月花费1.2万元。服用进口产品,每日550 —— 650元,每日一片,月花费近2万元。

支撑凯美纳一直走到市场的钱从哪里来?

从2007年开始,丁列明就开始找钱。在一年多的时间里,他见了不下30家风投机构。那不是找钱的好时光。首先这些风投对新药的兴趣不大,其次真正能看懂新药的人很少,再次它们遇到了金融危机。

2008年10月,距离三期双盲实验仅剩3个月,丁列明依然两手空空,银行利息也付不出了。他给贝达所在的杭州余杭区政府打了报告,希望得到支持。不久,1500万元贷款到账,双盲实验按期启动。这笔决定生死的资金使丁列明有机会在来年得到礼来亚洲基金500万美元的注资。

不是每个做新药的人都有这种好运气。与丁列明同年回国的陈一友,在北京参与创办了一家新药公司,2006年,公司现金流断裂被迫关张,陈一友带着20多个训练有素的员工加入了一家CRO(合同研究组织的简写,为制药公司做临床试验等外包服务)公司——中美冠科,转为丁列明这样做新药的人提供服务。

对于做药的人,最悲惨的事情不是没有拿到钱,而是拿到了第一笔小钱,却拿不到第二笔、第三笔。做药需要漫长的时间、大量的投入,2005年前,中国的资本市场还没准备好。

也许丁列明都难以相信自己的运气。2006年,余杭区政府提出,如果贝达收购当地一家亏损药厂,政府将给予1300万元的贷款支持,若新药做成,这笔钱将作为政府对贝达落户的奖励。贝达欣然接受。

“这倒也好,”丁列明说,“反正我们只付一个小价钱。”丁列明从杭州主城区来到了相对偏远的余杭区。没有自助餐,没有一家五星级酒店,但贝达的好运从此开始。同年,贝达得到当地银行近3000万元贷款。对于一个没有现金流的民营公司来说,这显然是一个极小概率事件。新药上市时,贝达再次得到银行1.6亿多元的贷款。

对于余杭区政府,这或许是一个谋求产业升级的赌注。庆幸的是,它与丁列明都赌成了。亏损药厂当时的购买价是1000多万元,随着新药研发成功,政府1300万元的贷款已落实为奖励,药厂相当于免费得到。随着城市的发展,该药厂土地的估值已攀升到5000万元以上。

本来,丁列明还有一个机会拿到1500万元。2008年,国家“重大新药创制”科技重大专项计划推出。这让丁列明很兴奋,贝达各方面都符合这一计划要求。他清楚记得,由于临床项目较少,每个项目计划给予1500万元的无偿资金支持。但支持金额随后被调整成最高500万元,贝达实际拿到360万。

和地方政府的屡次支持相比,这一为推进新药研发而出台的国家政策显得有些寒酸。“十一五”期间,“重大新药创制”科技重大专项投入66亿元。这些钱投放到若干家药厂和研究机构,其中的逻辑是,广泛撒种总会有一点收获。但稍后丁即意识到,政策比钱重要。

2009年,丁列明入选国家“千人计划”。这个并不是专为医药发展而出的政策,对于贝达的影响却不亚于被列入重大科技专项。2010年7月,贝达提交了新药证书申请。按照正常审批节奏,贝达一年半后才能拿到新药证书。但是作为“千人计划”的一员,丁的项目得到了中组部的重视。后者发函至药审中心,表明这是重大科技专项支持的项目,希望得到药监局的重视。2011年6月7号,贝达拿到新药证书,仅用了11个月。

“这充分体现了国家意志。”丁列明说。“这个资源不是几百万、几千万块钱能得到的。钱是重要的,但不是主要的。”

通常,一个新药,专利保护期是20年。如果研发花掉10余年,生产建设3-5年,当市场打开时,其他药厂已经可以仿制,这对创新很不利。贝达很幸运,一次次打破常规,临床审批仅用了7个月,新药证书审批11个月,比正常节奏节省了近20个月。

2011年,“千人计划”还组织了成员体检、疗养等活动,相关部门需定期走访其成员,了解困难。这样的互动,对于当下的贝达或许已不那么重要,但丁明白,如果是一家刚起步的企业,与相关部门的熟识有多么重要。

丁经历过呼告无门的日子。一次项目申报迟迟得不到回复,在写了类似申诉书的信仍然无果后,丁将电话打至正在国外出差的某区委书记。书记及时打回了电话,第二天申报顺利通过。

积极与政府保持经常且良好的关系已经成为丁的习惯。今年6月,在新西兰出差的丁得知深圳将举办一场有某部长参加的人才交流会,当即决定结束出差提前回国。

当初响应余杭区政府号召收购药厂的好处远远不止于此。

“我们当时就是碰上了,”丁说,“还好碰上了,要不然批文还不知道怎么弄呢。”收购完成时,丁还不知道在中国做新药必须要有自己的生产基地。

在国外,研发型公司可以委托第三方药厂生产,但在国内是不允许的。2010年12月,国家药监局一次座谈会上,丁向药监局副局长吴浈提出疑问:研发公司生产可否外包?这样既利于研发公司集中精力做研发,又盘活了缺乏研发能力的药厂产能。

看似双赢的提议,药监局并不能接受。研发和生产一体化,毒胶囊等丑闻仍层出不穷,如何想象研发与生产分开?当下追责时主体很明确,分开后,“踢皮球”无可避免。

收购了药厂的贝达向发改委提交了产业化支持的申请,发改委的回复是拿到新药证书才能给予支持。而根据药监局的规定,先建好生产基地才能发放新药证书。这显然是一个先有鸡还是先有蛋的问题。

好在药厂已使贝达的基地有了雏形。借助银行贷款,贝达最终取得了新药证书。当丁再去发改委寻求支持时,得到的回复是:“有新项目吗?”

这或许是一出中国式的悲喜剧:在不必然由政府担当的责任上,政府的主动帮助使贝达数次渡过难关;而在政府专门为这些创新型企业设立的扶持政策上,却互相矛盾,难以落到实处。

根据法规,新药生产基地的GMP现场认证分成两步:申报新药时应先由专家对临床研究进行评审,评审认可后由认证中心派出工作人员到现场做GMP考核;认证中心考核之后,再由省药监局到现场做GMP认证。同一个标准,两组人马分成两次来完成,企业在意的是两次认证期间等待的两个月。

当然,在贝达的历险记中,这只是一个小问题。现在,新药已经上市,更大的问题随之出现。

在中国,药物的医院销售需要通过招标,通常以省为单位,价格被控制在一定范围内。但国家的另一条规定是新药自主定价,又使得招标价没有可比性。此外,招标不仅需要花费半年时间,在实际操作中,还可能面对各地对价格的不同要求。

不通过招标就无法进入医院销售。截至今年5月,贝达仅通过三个省份的招标。在未能进入招标范围的省份,贝达不得进入医院销售,那里的晚期肺癌病人,大多正躺在医院之中。而在互联网上,多家真假难辨的机构正声称为中国肺癌患者提供“印度易瑞沙”仿制药的代购。

虽然比进口药物便宜1/3以上,但凯美纳的月服药成本仍然相当于一个农民两年的纯收入、一个城镇居民大半年的收入,而且不能进入医保。

丁列明可能会遇到更多的竞争者。现在进入临床阶段的me too药物越来越多,国家药监局网站上替尼类就有20多个项目。“未来他们会否和我们抢市场,是后话”,丁列明说,“我们这样的成功给大家带来了一些信心,觉得这个路子在中国能走通,之前大家很迷茫,也怀疑。”

在最近的一次会议上,丁列明听到一位卫生部官员私下表态,希望先行推进自主研发的产品进入新农合,让中国的农民用得起。至于城市医保,那是一个更大的难题。

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