日本夺诺贝尔医学奖的秘密:新种万能细胞!
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日本夺诺贝尔医学奖的秘密:新种万能细胞!

瑞典卡罗琳斯卡医学院诺贝尔论坛于2012年10月8日公布了本年度诺贝尔生理学或医学奖的获奖者。获奖者是前英国麦格达伦学院教授、现任英国康桥大学格登研究所所长约翰·格登(John Bertrand Gurdon)与日本京都大学教授兼iPS细胞研究所所长山中伸弥。

山中教授的获奖理由是发现了小鼠诱导多能干细胞(induced pluripotent stem cell,iPS细胞),该成果的相关论文于2006年8月发表。格登的获奖理由则是1962年发表的青蛙的克隆理论和技术。

山中教授的研究成果众多,例如在2007年11月发表论文,宣布发现了人类诱导多能干细胞,同一时期,美国威斯康辛大学教授詹姆斯·汤姆森(James Alexander Thomson)的研究小组也发表了相关论文。这一次,出于对发现小鼠iPS细胞的重视,所以山中教授获得了诺贝尔奖。

将新型万能细胞iPS细胞用于新药开发的研究日益活跃。使用iPS细胞的好处在于能够通过实际的人体细胞来验证药剂的效果和毒性。新药开发所需的时间和成本有望大幅削减。

iPS细胞的全称为“诱导性多能干细胞(Induced Pluripotent Stem Cells)”,它是采集人的皮肤等体细胞,在其中导入某些基因,用数周的时间培养而成的。iPS细胞不但能无限繁殖,还能通过调整培养条件,生成心肌及神经等所期望的脏器和组织的细胞,是一种拥有惊人能力的新型万能细胞。

日本京都大学教授山中伸弥2006年透过小鼠细胞、2007年透过人体细胞成功培养出了iPS细胞。在此之前虽然也有将ES细胞(胚胎干细胞)作为万能细胞使用的先例,不过需要破坏人的受精卵的基础上才能制造出来。由于iPS细胞解决了使用ES细胞时面临的生命伦理问题,因此实用研发竞争日益激烈。

iPS细胞的用途,最直接的用途为再生医疗,即用来修复因疾病和事故受损的脏器功能。例如,利用从疑难病症患者体内提取的细胞培养出iPS细胞,生长为所需要的组织和脏器后再移植到患部。iPS细胞不同于ES细胞,可以利用患者本人的细胞制造,移植时发生排斥反应的可能性较小,这也是iPS细胞的一个优点。

不过,将生成的组织移植到体内还必须确认是否会生成肿瘤等安全问题,所以用应用与临床还有许多难题。

而另一方面,将iPS细胞用于新药开发则在稳步推进之中。比如,利用iPS细胞制造患病组织来寻找对其具有疗效的新药材料,或者提前确认用于患者时是否会产生副作用等。

用于毒性评测的细胞实现实用化

“新药开发现??场最为期待的是肝脏细胞。我们已经攻下了‘堡垒’”。横滨市生物制药风险公司Reprocell的横山周史社长自信地表示。该公司从2012年5月开始正式向制药公司提供利用iPS细胞制造的肝细胞。

进入人体的药剂有95%以上会通过肝脏分泌的代谢酶被分解。因此,不仅是药物的代谢特性,调查药物和代谢物会对肝脏造成什么影响也至关重要。以前,美国等曾发生过多起因推出的新药引发??严重的肝功能异常而停售的事件。

制药公司在开发新药的过程中必须要调查新药对肝脏的毒性。不过,要想实际获得人体的肝细胞作为研究材料并非易事。能够从人体遗体中提取细胞的做法有限,而使用小鼠等的动物实验获得的结果又经常不同于人体实验。

制药公司开发一种新药平均需要花费10~15年的时间和数百亿日元的研发费用。如果能利用iPS细胞大量供给具有遗传性质的肝细胞,那么在新药的开发初期阶段就能辨别是否为可用材料,有望大幅削减时间和成本。

要想准确判断药物的肝毒性,需要使通过iPS细胞制造的肝细胞能够实际像人体肝脏细胞那样分泌代谢酶。Reprocell公司与医药基础研究所共同开发出了利用病毒将3种基因导入iPS细胞、以几乎100%的纯度生长为肝细胞的方法。经确认,利用该方法制造的肝细胞可以像普通的肝脏细胞一样分泌“CYP3A4”等代表性代谢酶。

Reprocell公司还推出了用于确认心脏毒性的心肌细胞以及有助于帕金森症新药研究的神经细胞。另外,该公司从6月份开始销售能分泌出“淀粉样β”蛋白质、模仿阿尔茨海默病的神经细胞。

开发检测心律失常的晶片

即便通过iPS细胞能够无穷无尽地获得人体细胞,但因副作用的种类不同,在新药开发过程中无法准确掌握症状的情况也时有发生。需要避免本来有毒性但未被发现的“伪阴性”,以及本来没有毒性但被判定为有毒性的“伪阳性”。

东京医科牙科大学等的研究小组研究的是心律失常。心律失常是药剂副作用导致的心脏毒性的典型示例。虽然单个心肌细胞自身跳动正常,但由于细胞间的电刺激传递被阻碍,会导致心脏泵血功能发生异常。这是一种可能会引发猝死的严重症状,而仅观察iPS细胞本身并不能准确掌握药物的心脏毒性。

研究小组开发出了在微型生物晶片上大量排列利用iPS细胞培养的心肌细胞,制造拥有心脏功能的微小“模型”的方法。

研究小组利用自主开发的微细加工技术,将大约1000个心肌细胞排列在了在玻璃基板上制作的直径为1mm左右的环形电极上。通过形成心肌细胞“网”,可以确认细胞间的电刺激传递方式,并能像真正的心脏一样拍摄心电图。

该小组在模型上撒上有毒性的药剂,成功检测出了心律失常的现象。东京医科牙科大学教授安田贤二称,“这是可以在实验室再现与人体十分相似状态的新一代技术。我们打算利用开发的生物晶片取得全球标准”。

研究小组目前正与第一三共等制药公司共同对新技术进行评测。在日本新能源产业技术综合开发机构(NEDO)的支援下,三菱化学医药也计划二年后启动生物晶片业务。测量装置将由Alpha MED Scientific开发。

罕见疾病的新药探索

以山中教授为首于2010年成立的京都大学iPS细胞研究所(CiRA)也把新药研发作为与再生医疗相同的研究重点。身为医师经常出现在临床一线的众多研究人员正在CiRA从事解明疑难病症的机理、开发细胞转化诱导技术以及探索新药候补物质等众多研究。

CiRA副所长林秀也教授表示,“对于很多疑难病症而言,很多并不清楚治疗药物的开发目标。随着iPS细胞的亮相,出现了利用健康人体和患者的细胞进行病症比较研究的可能性。可以提高新药研发的效率和成功率”。CiRA已经开始与大日本住友制药等多家制药公司展开共同研究。

其中,CiRA尤其重视那些因病患数量较少,制药公司一般难以着手开发的罕见疾病等的研究。比如,因血液细胞过度分泌名为“细胞因子(Cytokine)”的蛋白质而引发全身炎症的幼儿疑难病症CINCA综合症(慢性婴儿神经皮肤关节炎)等。

研发小组开始利用CINCA综合症患者的iPS细胞制造血液细胞,寻找新药候补——低分子化合物的筛选研究。阿尔茨海默病方面也在推进同样的研究。

由于作为新药候补的化合物是制药公司的财产,很多时候外部研究人员难以获得。因此,除了新的化合物外,CiRA今后还计划调查已经市售的其他疾病治疗药物是否也具备治疗罕见病的效果。原因是,通过扩大已有药物的应用范围,或许能在早期阶段发现治疗方法。

iPS细胞在新药开发现??场已逐步得到采用。不过要想形成一项产业,需要获得“利用iPS细胞的新药开发比原方法更出色”的量化评价。目前,iPS细胞以及由iPS细胞转化而来的细胞的品质和实验方法等还未完全实现标准化,对不同研发组织实施的药效和毒性试验结果还难以进行比较。

另外,制度方面的基础整备也是课题之一,比如使用iPS细胞的试验数据将来在进行药事申请时能多大程度获得认可等。

iPS细胞技术起源于日本,不过目前欧美等全球性制药公司和研究机构都在争相投入巨额资金展开实用化研究。在这种情况下,包括专利的确保在内,需要明确能够发挥日本优势的领域并展开战略性研究开发。(记者:田中深一郎,《日经商务周刊》)

Via i黑马 By 日经商务周刊

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