好医友:依鲁替尼治疗CLL的耐药机制
Haoeyou Haoeyou

好医友:依鲁替尼治疗CLL的耐药机制







在慢性淋巴细胞白血病(CLL)的治疗中,通过阻断B细胞受体信号通路的靶向治疗目前正在研究中。尽管正常细胞的B细胞受体偶联可诱导细胞的增殖、凋亡或细胞耐受,如果信号通路调节障碍就会导致白血病干细胞的存活和移植。一些针对B细胞受体信号通路的靶向治疗药物目前正在研发,包括BTK抑制剂依鲁替尼。


依鲁替尼是一种小分子BTK(Bruton’s tyrosine kinase)抑制剂,能够与BTK活性中心的半胱氨酸残基共价结合,从而抑制其活性。依鲁替尼在BCR信号通路、细胞因子受体信号通路中传递信号,介导B细胞的迁移、趋化、粘附。研究表明,依鲁替尼能够抑制恶性B细胞的增殖、生存。


既往的研究结果表明依鲁替尼对复发难治的CLL患者有效,至少接受过一项治疗的CLL患者经依鲁替尼治疗后,部分缓解率为71%;在部分缓解的患者中,15%-20%有持久性的淋巴细胞增多。随访26个月,用依鲁替尼的患者无疾病生存率大约在75%,很少复发。


随着依鲁替尼较广泛的使用,其耐药性也逐渐增加。因此,了解依鲁替尼的耐药机制至关重要,这将为依鲁替尼治疗失败后的挽救治疗提供理论基础。同时,对于了解接受依鲁替尼治疗出现持续性淋巴细胞增多的患者是否存在类似的耐药机制也有帮助,因为这将影响患者以后的治疗选择。但是由于有越来越多患者开始用依鲁替尼开始治疗,了解其耐药的机制非常重要,这可为以后提高更好的挽救治疗措施。此外,淋巴细胞的持续增多是否有同样的机制可以影响治疗选择。


血液系统肿瘤中,大家对伊马替尼一定不陌生,它主要用于治疗费城染色体(BCR-ABL)阳性的慢性粒细胞白血病。对于慢性粒细胞白血病,酪氨酸激酶ABL活化可导致异常细胞的过度增殖和白细胞计数高,伊马替尼可与酪氨酸激酶活性位点结合,并阻止其活动。伊马替尼出现耐药的最常见机制就是酪氨酸激酶ABL活性位点的点突变,到目前为止,研究人员至少发现了100多个突变位点,最常见的为T315I位点突变。


依鲁替尼作为BTK抑制剂,其产生耐药的机制是否与伊马替尼类似?是否在BTK激酶中同样存在突变位点?到目前为止还不清楚。但依鲁替尼与BTK活性中心的C481位点共价结合是不可逆的,这一点与伊马替尼不同。由于克隆演变在CLL中较常见,依鲁替尼产生耐药的一种可能解释为其可激活下游的B细胞信号传导通路或其他信号通路。


研究人员对6例接受依鲁替尼治疗的CLL患者进行了全外显子基因测序,测序的时间分别为开始治疗时和复发;然后分别对突变位点进行功能分析。同时,研究人员对9例产生耐药的持久性淋巴细胞增多患者进行Ion Torrent测序。其中,5例患者出现了半胱氨酸-丝氨酸突变,2例患者出现PLCγ2位点的突变。功能性分析发现,BTK激酶活化位点的C481S 点突变可使依鲁替尼的共价结合变成可逆的。PLCγ2位点的R665W基因和L845F基因突变可产生获得性功能突变,提高自主B细胞受体活性。而上述突变并未出现在那6例接受依鲁替尼治疗CLL的患者中。


该研究结果表明,依鲁替尼产生耐药的机制与其共价结合的半胱氨酸残基突变有关,PLCγ2位点的R665W基因和L845F基因突变导致下游信号通路的激活可能也是依鲁替尼耐药机制之一。该研究同样也强调了B细胞受体信号通路在依鲁替尼治疗CLL中的作用。






信源地址:[url]http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1400029




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