鲁先平:一个新药的14 年
叶静 叶静

鲁先平:一个新药的14 年

作为上一代新药研发者的代表,鲁先平几乎是“在中国不可能做创新药”的注脚。

鲁先平

鲁先平

14年过去了。

和同期回国做药的人相比,鲁先平是为数不多熬下来的人之一,并迎来了第一个药—西达本胺的诞生。在业内人士眼中,这个药比前几年被卫生部前部长陈竺誉为“两弹一星”的抗癌药凯美纳更具创新价值。

但和同期回国做CRO的人相比,鲁还没有取得商业上的成功,公司既未上市也未盈利;和新加入的做药的人相比,鲁的创新性不再独树一帜,现在创新药公司如雨后春笋。与鲁所经历的蛮荒时代不同,这批做药的人拥有更好的融资环境、更完善的产业链,已经无须再重走鲁探索过的小径。

“这么多年看着他走过来,并且非常成功地把产品开发出来,确实印证了创业第一得有创业激情,第二得耐得住寂寞,第三得经得住打击。先平在这中间体验了很多的酸甜苦辣。”鲁的朋友陈力对《创业家》说。2011年,陈力加入了创业者的行列,他创办的华领医药被视为新一代中国新药研发公司的代表,支持者正是CRO行业的成功者李革。

如果留在美国,鲁的药也许可以更早出来。在中国,它生在一个资本环境恶劣的时代,公司一度濒临清算;14年的时间里,有4年多是在药审中心等待。他的好友李革曾多次提醒他“在中国的大环境不适合研发新药”。

起死回生

西达本胺首次向药监局递交申请是2005年。这一年,是鲁先平最艰难的日子。4年之前融来的600万美元—当时中国生物医药产业最大的一笔融资—就要花光,有股东提出剩点儿总比什么都不剩要强,董事会开始讨论清算。

鲁理解股东的举动。在美国成功创过一次业后,他2000年回国。当时盛传中国的“纳斯达克”将开,融资之时各方已计划好将来的退出。鲁先平提前算好了账:做药三年一个坎,这600万美金可以完成临床前,届时再融第二笔钱。回国创业之初,他还有个更乐观的打算,将研发放在美国,希望美国风投参与,临床及生产放在中国,但美国的投资人那时对中国的生物医药创新并不感兴趣。“我们不能有美国的这一摊了,就将研发全部放于中国。”鲁说。

中国的“纳斯达克”梦也跟着破灭。“创业板没开,影响很大,后面融资很难。”鲁又将希望寄托在产业基金门下,找到国内多家药厂谈合作。“基本上你能想得出来的我都见过,都不成功。”

“那时候中国的医药界,由于我们的药品管理法对新药的定义没有改变,企业的创新价值得不到体现,大家在价值上谈不拢。如果当年价值能实现,有可能我也去创建其他的企业了。但历史是不可重复了。”鲁先平说。对创新药价值的认可,在中国只是近几年的事。和鲁没能谈拢的一些公司几年后也花巨资自建研发,但取得成果者寥寥。

所以,尽管鲁先平和团队的科研工作得到投资人的认可,但无法退出又不知何日有回报的投资人不愿意再掏钱。找不到解决方案,公司只有关门。“作为创始人,你只有调整商业模式,让投资者看到一些希望,让资本市场看到一些希望,然后吸引新的投入。”

“李革说中国的大环境不适合做创新药,对我来说是一个提醒。他很敏锐,发现中国的各项政策并不支持创新,所以后来我们做了一些商业模式调整,比如专利授权,为跨国企业服务。”

2006年,鲁先平将一款候选药物的海外权益授权给了一家美国公司。此举不仅为这家濒死的公司带来了活下去的钱,还提升了公司的名气和受关注度—中国医药史上首次将新药的发明专利授权给美国公司使用。对这个“卖儿养女”的交易,鲁先平一直很心痛。“融资好了不会在那么早的阶段进行专利授权。因为早期在研产品过大的风险本身会使得授权的收益低。而作为历史上第一次,你完全处于最劣势的地位。本来我们的收益会更大。”但据知情人透露,这一交易的买家是当时的唯一买家,由于该公司本身并不具备实力,这个药物在海外向前推进的速度远远不如人意。“你要在历史上第一个吃螃蟹,没办法。如果错的话,只能说选择在中国创业是错的,因为中国的政策、资本环境是这样的。”鲁先平说。

同年,微芯与跨国大药厂罗氏公司开展了合作。这一合作历时五年,不仅为微芯带来每年几百万元的收入,也给了微芯的能力一个很好的背书。2007年,微芯完成了第二轮融资,鲁先平暂时安全了。

截至目前,仍未实现盈利的微芯经历了五轮以上融资,股东多达二十多家。“2006年之前,都是我主动找投资人。”鲁说,“无论是风投基金,还是产业基金,根本不行,那几年确实非常不容易。2007年后都是投资人主动找到微芯。”

几轮融资中,第一轮和第二轮的一些投资者已经得到了很好的回报,原先持股不多的创始人及管理团队股权越来越多,成了最大股东。

坎坷的融资经历让鲁感叹中国的很多政策实为阻碍创新而设置。“当时中国的法律导致了这种情况,我们的投资者也知道这一点。”

“我们能够生存下来,是在漫长的时间里,让别人了解你、认可你,建立这么一个信任。但是很多人可能看不到或不相信这个过程而过早放弃了,或者出于自身的原因无法建立这么一个过程。”从第二轮起的投资人,几乎都是认识鲁先平和团队在先,经历过一段时间的磨合,走到一起的。

新药申请过程

微芯生物项目进展图

与药监局一同成长

如果当时落户北京或上海,鲁先平会得到更多政府支持。但鲁却带着钱、技术和团队来到了学术和高校资源都不丰富的深圳。

“当时我们认可的是市场这只看不见的手。”鲁回国的时候,中国出名的药企是三九、太太、海王等公司,大多在深圳。“这样的产品都可以卖出上亿元,真正满足临床需要、救死扶伤的药,不是能做得更好吗?”对于技术,鲁先平有足够的信心,“我们从美国回来,觉得我们的技术和想法是在国际前沿的,超越了中国水平。”

“其实微芯是有机会拿到更多资助的。”鲁对《创业家》说,“如果我们愿意去配合一些东西,可以去夸大一些东西。但是我们不要这些钱。我们不希望跟某些东西关联太深。”和鲁同城的一些公司曾在中国新药史上引发过很多争议,行政干涉导致了某些药物的早产,最终造成了悲剧。“做原创药,科学的真实性是我们大厦的基石,如果基石动摇了,那后面上亿的投资,上十年的时间,一个人的一辈子都要为这个错误负责。如果作假,你回来创业是为了什么呢?那还不如在美国退休。我从来不会请哪位专家照顾我的项目。科学作假是最无耻的,我个人非常反对。”

鲁并不拒绝来自政府的支持。“我们希望成为政治家的政绩之一,比如微芯的项目都是国家863和重大专项立项的,但要依靠自己的专业能力。我需要得到政府的支持,但是要通过正当的途径,只不过拿的钱少一点。”2006年,微芯项目入选863计划,获得了400万元的资金支持。“十一五”起,政府加大了对创新药的扶持。之前,微芯的糖尿病项目也获得了“十五”国家重大专项支持,但那个时候的支持力度是几十万元。

更早之前,微芯也曾中标广东科技局的项目,得到共600万元的支持。“那个年代200万、 400万的支持是非常大了,相当于今天的1000万、2000万。”鲁说。在争取那600多万元的支持时,鲁也发现了中国的专利查新体制是落后的,政府的那套机制根本赶不上他们这些市场化的公司。

微芯拥有国资背景,多年以后,鲁先平才深刻理解了“国资”意味着什么。尽管这已是一家孙子辈的国资公司,但很多手续耗时漫长,程序烦琐,某些程序甚至要用一年时间。“所以我为什么感慨,中国所有的政策都是阻碍创新的。”

2005年,西达本胺向药监局提交申请时,因为郑筱萸案发,药监局很多工作都陷入停滞。 “即便在这个阶段,我们这个针对肿瘤的创新药,还是顺利地走过了这段路,大概只等了11个月。因为没有人再来质疑我们的真假,所以我们的运气非常好。”

这得益于2004年鲁先平第一次与药监局打交道时给各方留下的深刻印象。2004年,鲁第一次向药监局申报材料,那是一个糖尿病药物,鲁按照FDA的要求,准备了很多细节材料,堆起来近一人高,送到广东省药监局。药监局从未受理过这样的申报材料,分管处长在惊讶之余决定亲自陪同微芯的药政事务人员去国家局提交申请。在这位处长的帮助下,国家药监局花了近四小时完成了不涉及任何技术的格式审查,现场接受了申请,之后进入实审。

药监部门对这个奇怪的陌生人表示出了很大重视。鲁后来听说,中国临床药学会开会时,很多专家曾被问是否知道深圳微芯。之后,药审中心很快启动审查。“让我们去跟药审专家开会,一起来讨论。当时我们没有要求,他们也没有法律意义上的责任,但是他们主动干了。这也就是主动咨询和被动咨询最早的雏形。”

那次审查给鲁留下了深刻印象:“当时有不少内审专家,还有几个外审专家。然后我们按照他们的要求,来介绍这个项目,大概讲了半小时。讲完后,最有意思的一环出现了,内审专家和外审专家提问,我们要把所有的问题集中听完,记录下来,然后再回答。问题大概问了40分钟。一并回答完了后,我们的水平得到了认可。”与药审中心的良性互动就此奠定,所以在郑筱萸案的非常时期,微芯的项目仍获得了向前走的机会。

虽然如此,西达本胺在研发的12年间,仍有4年多是躺在药审中心里。“如果在美国,这个药可能更早出来。”鲁说。在各种等待的日子,鲁也不断地跟药监局沟通:“发明了这么一种药,任何一个国家都会很快批准的,所以我当时跟药监局的领导说,病人在绝望地等,到底还要拖到哪一天?官员们也无可奈何:‘我们都在努力,中国的现实条件,无法一下改。’”4年等待的时间中,两年是在等待新药及生产获批。

早在2005~2006年,鲁先平就希望中国实行药品上市许可持有人的制度,对于微芯这样的研发型公司,不希望再自建生产设施。“最早是跟市局、省局沟通,省局说你跟国家局沟通,我们就给国家局写信。后来吴桢副局长说:我们怎么能开放你一家,后面的出了问题怎么办?”后来微芯只有自己建厂,而这又要花钱,幸亏得到了深圳市政府的支持。

这些年对于中国创新药环境的批评,让鲁先平被媒体冠以“新药斗士”的称号。“回(国)来之所以是先驱、斗士,不就是从基层往上推,推得动吗?我只有给领导写信。”鲁先平说。

在今年的两会上,审批及药品上市许可人制度等问题又为人大代表与药监官员所热议。吴桢副局长称中国的药物审评管理法规正在修改,药监局在增添人手,争取加快审评速度,用三年解决审评问题,此外药品上市许可持有人制度也将有望试点。这位官员的口号是“吃好药是我们这代人的责任”。

一代过去,一代又来

2014年12月,西达本胺获批上市。这款抗癌药的适应症为复发及难治性外周T细胞淋巴瘤。在中国,这一疾病的患者并不多,这样的疾病也尚无其他药物可治疗。该药又称“孤儿药”。二期临床后可以直接进入生产销售,这个早上市的策略也在为后来者所学习。

“2006年后,进入临床一期,我们看到相关指标,就觉得这个石头落地了。之后就是想着产品将来怎么尽快上市。考虑到股东回报、风险承受能力等因素,选择了一个小的适应症,风险较小,能够早日上市,有利于公司未来的融资,以支撑更多的新药研发。”2009年,微芯将这一策略跟国家药审中心进行了充分的沟通,同年深圳市政府开始对微芯提供建设西达本胺生产设施的产业化支持。

“2010年时公司的走向已经清晰,我们的融资能力增强,加上863及国家重大专项项目的支持,我们做了企业发展方向的调整。”鲁先平说。2010年,深圳微芯与罗氏的合作结束。“因为要求我们大量博士的时间进行研究合作,而这样就会让我们的新药无法推进了。”那个时候,罗氏中国开始遭遇困境,跨国公司在调整中国策略。曾经帮助鲁先平渡过难关的陈力也将很快离开罗氏,创办新一代的新药研发公司华领医药。

目前,微芯的产品线覆盖肿瘤、代谢疾病、自身免疫、内分泌等几个治疗领域。西达本胺除了现有适应症外,关于肺癌和乳腺癌的三期临床试验也在进行中。微芯最早提交的糖尿病药项目,也已进入三期临床。鲁称这是中国目前最大规模的注册性的实验,需要一千多位病人,其中五百位要服药一年。

“实际上微芯证明,本土的(新药)产业也可以具有原创能力。”鲁说。不同于鲁时代从头做研发,新一代的创业者选择从海外买项目拿到中国做。“这个商业模式其实跟中国市场有关,是一个很好的商业模式,可以尽快占领某一个有需求的市场。但(缺憾是)没有获得自主的原创能力。”

十几年间,鲁看到很多同行消失了。“中国的资本环境不支持。药不同于其他产业,它的研发投入是所有产业中最高的,而且受制于特殊的法律监管。”

最初回中国创业时,鲁希望几年后就可以回到美国,后来变得遥遥无期。“我跟太太开玩笑,说你嫁给了一个自认为有独特才能的人。”对这种才能的坚信使鲁留在了中国。“我从来没有怀疑过这种才能,不撞南墙不回头。我用所有合法的方式来实现我的才能。正是这一点,促使我创建了微芯,而且坚持了下来。我觉得我有种智慧和能力做这个事,它是我生活的目标之一。我现在唯一想的是政策。其实当年在美国创业环境会更好,但在中国它带来的历史意义不一样。我们这些人对中国医药行业的历史性的贡献,我觉得非常荣幸,特骄傲。”

鲁先平说如果自己再高5公分,就可能是专业排球选手了。他从小一直在业余体校田径队,得过全国大学生排球比赛第三名,短跑、跳远都是其强项。“我们打球的时候,哪怕输得裤子快掉光了,还想再抓到机会赢个一两分回来,不认输。”鲁知道陈力也是个运动员,但不知道李革也曾是运动员,小时候的目标就是当冠军。

“我们是最早的,都按照各自所坚信的去做事情,某种意义上,我觉得每家都是成功的。”鲁先平说。2006年,《自然》杂志报道了微芯等几家中国新药公司的故事。在鲁看来,跨国企业到中国建立研发中心,也离不开他们这批回国者的示范及推动作用。

比起鲁创业的时代,现在的创业者拥有更好的机会。“现在的确跟十几年前不一样了,有这么多平台,有这么多CRO,研发的产业链非常完善,融资能力包括融资机遇都在,这么多人回来,团队组建更容易,一切都变得很好了。回想十年前,当时中国没有CRO,我们要跟学术单位合作,学术单位是比较欠缺的。那个时候是最艰难的,因为你要克服很多先天的障碍。”

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